阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的痴呆类型，严重威胁全球老龄人群的健康。疾病早期机制的阐明与干预靶点的发现，对延缓乃至阻止疾病进展至关重要。
近日，yl23411永利官网登录神经科学研究所张杰教授、钟力副教授联合中国科学院大连化学物理研究所张丽华研究员团队在《Molecular Psychiatry》期刊发表研究论文“Hyperactivity of subicular parvalbumin interneurons drives early amyloid pathology and cognitive deficits in Alzheimer’s disease”。研究揭示了海马下托区PV中间神经元（parvalbumin interneurons, PV-INs）的过度活跃在AD早期发挥关键作用，并发现靶向抑制下托PV-INs的过度活动不仅局部改善病理，还能缓解全脑范围内的淀粉样β蛋白（Aβ）沉积，为AD早期干预提供了新的切入点。
海马下托区PV神经元：阿尔茨海默病的“前哨站”
海马体是大脑中负责记忆和空间导航的关键区域，而下托则是海马体中最早出现萎缩的区域，被认为是AD的“前哨站”。该区域的病变与早期认知衰退密切相关。然而，究竟是什么机制驱动了下托的脆弱性，一直是困扰的科学难题。
该研究团队利用5xFAD小鼠模型，发现海马下托区在AD早期阶段就出现了显著的Aβ沉积。通过激光显微切割联合蛋白质组学分析，他们发现海马下托区中的GABA能神经元存在早期功能失调。进一步研究表明，PV中间神经元是导致Aβ病理改变的关键因素，其在AD初期表现出显著的过度活跃。
靶向下托区PV神经元：局部干预可改善全脑病理
研究团队进一步发现，如果在疾病早期抑制下托区PV神经元的过度活跃，不仅可以减少这一局部区域的Aβ沉积，还能显著改善全脑范围内的Aβ病理，并提升小鼠的学习记忆能力。令人鼓舞的是，来自AD患者的单细胞转录组数据也显示，PV神经元在疾病早期阶段活性达到高峰，说明这一现象在人类中同样具有参考价值。这项研究为我们理解AD早期病理机制提供了重要的线索，并证明靶向这一局部神经元群体即可带来全脑范围的病理改善。研究团队表示将继续深入研究PV-INs在AD中的作用机制，并开发针对PV神经元活性的精准治疗新策略。
（图示：抑制海马下托区PV神经元可降低全脑范围内的Aβ沉积）
本研究由张杰教授、张丽华研究员和钟力副教授为共同通讯，已毕业厦门大学博士生陈晏冰、大连化物所研究员江波、厦门大学已出站博士后庄恺、中国科学院大连化物所博士生王鹤为共同第一作者，厦门大学周杰超教授为研究提供了宝贵建议和重要支持。该研究受到包括国家自然科学基金、科技部重点研发项目等多项基金的支持。
张杰，yl23411永利官网登录教授、博士生导师、国家青年科学基金（A类，B类）获得者。长期从事阿尔茨海默病（AD）、抑郁症等脑疾病的致病机理和药物开发研究。以第一作者或通讯作者发表论文40余篇，包括Nature Neuroscience, Nature Metabolism, Neuron, Sci Transl Med, Biological Psychiatry, PLOS Biology, Cell Reports, Advanced Science, PNAS等。实验室长期招聘助理教授、博士后，同时欢迎优秀学子报考yl23411永利官网登录张杰教授课题组研究生。
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张丽华，中国科学院大连化学物理研究所研究员，博士生导师。先后承担国家重大科学研究计划、国家重点研发专项、国家青年科学基金（A类）等项目。获得国家自然科学二等奖、中国青年女科学家奖等奖项。主要从事蛋白质组定性定量及相互作用解析新技术新方法研究。研究成果发表在Cell, Nature, Angewandte Chemie, PNAS, Advanced Materials, Analytical Chemistry等期刊；100余项发明专利获得授权。
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钟力，yl23411永利官网登录神经科学研究所副教授、博士生导师。长期从事阿尔茨海默病早期诊断、发病机制及干预策略的研究，特别在小胶质细胞方面取得多项原创性成果。发表论文22篇，主要成果发表于Sci Transl Med、Immunity、Nat Commun、J Exp Med、Mol Neurodegener等国际权威期刊。热忱欢迎优秀博士后加盟，同时欢迎优秀学子报考yl23411永利官网登录钟力课题组研究生。
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原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-025-03217-4
（医学院神经科学研究所）
